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헌팅턴병 유발 DNA 반복 확장, 선조체 넘어 대뇌피질에서도 확인
알파경제
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미국 브로드연구소와 하버드의대, 맥린병원 연구진은 헌팅턴병 환자의 뇌 조직을 단일세포 수준에서 분석한 결과 이 같은 사실을 확인했다고 밝혔다.
연구 결과는 국제학술지 '셀(Cell)'에 발표됐다.
헌팅턴병은 HTT 유전자에 존재하는 CAG 염기서열이 비정상적으로 반복되는 유전성 신경퇴행성 질환이다.
일반적으로 CAG 반복이 40회 이상이면 헌팅턴병 발병 위험이 크게 높아진다.
연구진은 앞선 연구에서 선조체 신경세포의 CAG 반복 수가 시간이 지나면서 계속 증가하고, 약 150회를 넘어설 때 세포의 유전자 발현이 급격히 비정상적으로 변한다는 사실을 확인한 바 있다.
이번 연구에서는 헌팅턴병 환자 11명의 신피질에서 확보한 12만5000개 이상의 세포를 분석했다.
그 결과 신피질 신경세포에서도 HTT 유전자의 CAG 반복이 약 150회를 넘어서면서 광범위한 유전자 발현 이상이 시작되는 것으로 나타났다.
다만 신피질에서는 CAG 반복이 이 수준까지 확장되는 속도가 선조체보다 훨씬 느렸다.
대부분의 신피질 세포는 독성 수준의 반복 횟수에 도달하지 않았으며, 이는 헌팅턴병에서 뇌 부위에 따라 신경세포 손상 정도가 다른 이유를 설명할 가능성이 있다.
또한 같은 CAG 반복 확장 기전이 작동하더라도 신피질과 선조체에서 나타나는 유전자 발현 변화는 서로 다른 양상을 보였다.
연구진은 이러한 차이가 헌팅턴병에서 운동장애뿐 아니라 인지기능과 정신행동 증상이 다양하게 나타나는 이유와 관련될 수 있다고 설명했다.
연구에서는 세포핵 안에 축적되는 헌팅틴 단백질 응집체도 분석했다.
이러한 응집체는 CAG 반복이 150회를 크게 넘어선 세포에서 주로 나타났으며, 해당 세포에서는 심각한 유전자 발현 이상이 관찰됐다.
연구진은 핵 내 헌팅틴 응집체가 신경세포가 심각하게 손상돼 죽음에 가까워졌다는 신호일 가능성을 제시했다.
이번 결과는 CAG 반복 확장을 억제하는 치료법이 선조체뿐 아니라 대뇌피질 등 여러 뇌 영역을 보호할 가능성도 시사한다.
다만 이번 연구는 사후 뇌 조직을 분석한 기초연구로, 반복 확장을 억제하는 치료가 실제 환자의 증상이나 질병 진행을 늦출 수 있는지는 임상시험을 통해 확인해야 한다.
연구진은 헌팅턴병에서 체세포 CAG 반복 확장이 여러 뇌 영역의 신경퇴행을 연결하는 공통 기전일 가능성이 있다고 평가했다.